中國左卡尼汀臨床應用專家共識編寫組中華醫學會男科學分會

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【關鍵詞】左卡尼汀; 男性不育; 專家共識

中圖分類號:??Ｒ698?+??．?2 文獻標志碼:??A doi:??10．?13263?/?j．?cnki．?nja．?2015．?01．?017

左卡尼汀( Levocarnitine) ，是哺乳動物能量代謝 中必需的一種天然存在的物質，臨床適應證為防治 左卡尼汀缺乏，隨著左卡尼汀臨床應用及研究的不 斷深入，其在提高精子活力、改善附睪功能、治療男 性不育方面的療效和安全性得到了廣大臨床醫生的 認可，已經成為目前男性不育治療領域的常用藥 物［1］。2007 年中華醫學會《男性不育診治指南》中 已明確了左卡尼汀在男性不育治療中的重要價 值［1］，但目前仍存在適應證不明確，使用療程不當， 用藥方法不規范等問題。為規范其在男性不育治療 領域中的應用，并使更多的男性不育患者從治療中 受益，中華醫學會男科學分會部分臨床專家共同研 究并制定本共識，旨在為臨床醫生提供規范的臨床 用藥指導和參考。本共識內容包括左卡尼汀在男 性生殖系統中的分布，左卡尼汀在男性生殖中的 作用，左卡尼汀的藥代動力學，左卡尼汀在男性不 育中的臨床應用，臨床使用方法以及臨床安全性 六個方面。

1 左卡尼汀在男性生殖系統中的分布

附睪組織、精漿和精子中含有體內最高濃度的游離左卡尼汀，其中附睪是精漿中游離左卡尼汀的主要來源。附睪是精子完全成熟與貯存的場所，附睪中左卡尼汀的濃度直接影響著精子的成熟和代謝過程，與精子運動及受精能力直接相關。從血液中攝取的左卡尼汀由附睪上皮通過一個主動轉運機制分泌到管腔中，使人體附睪中含有高濃度的左卡尼?。?-3］。附睪中左卡尼汀濃度約是血漿中的 2??000 倍( 血漿中約為 40 ～ 50 μmol / L) ［2］。

式通過精子質膜進入精子中，作為精子的能量貯備。精子從附睪頭部至尾部運行過程中，在左卡尼汀的 ?參與下，精子膜上脂類總含量逐漸減少，膽固醇、磷 ?脂比率、飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸比率明顯升高， 通過膜成分和結構的改變，使精子膜保持適當的流 動性，這對精子功能尤其是對精卵結合十分重要。精子在附睪運行過程中，其形態結構亦進一步變化， 精子的脂質小滴逐漸向末端移動，直到最后完全脫 落，此過程主要是通過脂酰卡尼汀轉移酶協助完 成［4-6］。

2．?2 調節支持細胞功能 在哺乳動物中，共有五種轉運載體參與體內左卡尼汀的轉運，包括?OCTN1、OCTN2、OCTN3、CT2?和?ATB°?+?［3，7］。在支持細胞基底外側膜進行的左卡尼汀攝取是通過?OCTN2?介導的，為左卡尼汀從全身循環通過血-睪屏障進入睪丸的第一步［7］。左卡尼汀可調節支持細胞脂肪、糖及蛋白質的代謝。體外研究證實，左卡尼汀可刺激支 持細胞攝取、利用葡萄糖，明顯增加乳酸脫氫酶活性 和己糖運輸，顯著提高生殖細胞成熟所需要的重要能量底物———丙酮酸鹽和乳酸鹽的分泌，直接影響睪丸精子的成熟。同時，左卡尼汀還可影響支持細胞蛋白質的合成，以及葡萄糖轉運蛋白?1??(?GLUT-1)和胰島素樣生長因子結合蛋白?4??(?IGFBP-4)?等特殊蛋白的表達［8-9］。

2． 3 維護精子正常生理功能 精液中過多的活性 氧( ＲOS) 與精子活力降低、精子 DNA 損傷、精卵融 合和受精能力下降等有關。精液 ＲOS 與精子功能 缺陷呈正相關性，而自然妊娠率與 ＲOS 呈負相關 性［10-11］。左卡尼汀作為一種有效的抗氧化物質，可 阻止 ＲOS 產生及清除 ＲOS，保護精子免遭氧化損傷 ［11］。左卡尼汀還可通過調節乙酰 CoA/CoA 比值發 揮線粒體保護劑作用，同時通過去除?；?CoA 減少 細胞凋亡，調節膜通透性，減少線粒體呼吸鏈氧化代 謝過程中產生過多的 ＲOS，進一步避免 ＲOS 介導的 細胞凋亡［10-11］。?

3 左卡尼汀的藥代動力學 牛玉堅等［12］發現我國成年男性血漿總左卡尼 汀、游離左卡尼汀和乙酰左卡尼汀濃度分別為 ( 53． 1 ± 8． 5) 、( 41． 2 ± 6． 1) 和( 6． 2 ± 0． 6) μmol /L。 左卡尼汀口服溶液每日 2 g 分兩次服用，連續服用 4 d，最大血藥濃度( Cmax) 約為 80 μmol / L，達峰時 間( Tmax) 是 3． 3 h。左卡尼汀以主動和被動轉運形 式從腸道吸收，臨床治療劑量 2 g 單次口服，絕對生 物利用度為 14% ～ 16% ，而 6 g 單次口服，生物利用 度反而降低至 5%［13-14］。左卡尼汀半衰期個體差異 較大，為 2 ～ 15 h 不等，平均為 6 h。由于其在某些 個體中半衰期較短，少量多次給藥較一次給藥更有 效。

4 左卡尼汀在男性不育中的臨床應用 據 WHO 調查，15% 的育齡夫婦存在著不育的 問題，而發展中國家的某些地區可高達 30% ，男女 雙方原因各占 50% 。我國男性的精液質量正以每 年 1% 的速度下降，精子數量降幅達 40% 以上［1］; 同 時在 30% ～ 40% 的特發性男性不育患者中存在與 精子功能異常相關的少弱畸形精子癥［15］。

4． 1 少弱精子癥 少弱精子癥是男性不育治療中 一個相對棘手的問題。各種導致精子活力低下的因 素均可能導致不育。當排除了明顯的細胞外因素 ( 如感染、精索靜脈曲張) 后，代謝能量缺乏可能是 引起弱精子癥的最合理的重要因素。左卡尼汀能夠 為精子提供可利用的能量，在精子能量代謝中起著 關鍵性作用，精漿中游離左卡尼汀水平與精子濃度、 活動率、活力呈正相關［16］。目前已有大量針對左卡 尼汀在治療少弱精子癥方面的臨床療效系統性評價 研究。薛 瑜 等［17］、易 湛 苗 等［18］、牛 玉 森［19］、Zhou等［20］通過 Meta 分析均發現: 左卡尼汀治療 3 ～ 6 個 月后，可顯著提高臨床妊娠率; 易湛苗等［18］發現左 卡尼汀可提高精子活動率及前向運動精子百分率， 且推薦強度為Ⅱa 級; 牛玉森［19］發現左卡尼汀還可 明顯增加精子濃度; Zhou 等［20］表明單用左卡尼汀 或乙酰左卡尼汀與合用兩者治療相比，在妊娠率和 精子參數方面均無統計學差異。

4． 2 畸形精子癥 過多 ＲOS 常常是導致精子畸形 的直接因素，而左卡尼汀作為一種有效的抗氧化物 質，在畸形精子癥治療中具有一定療效。Khademi 等［21］研究發現，左卡尼汀能有效提高精子活動率、a 級精子及正常形態精子百分率，尤其在非吸煙患者 中，正常形態精子百分率的改變更為明顯。Cavallini 等［22］研究發現，左卡尼汀和 Cinnoxicam( 一種非甾 體類消炎藥) 聯用能夠降低非整倍體精子比例，改 善精子形態和卵細胞胞質內單精子注射( ICSI) 的結 局( 包括生化妊娠、臨床妊娠和活產率) 。目前關于 左卡尼汀對精子形態學的研究報道有限，其對精子 形態的具體作用機制仍有待進一步研究。

4． 3 精子 DNA 結構與功能異常所致不育 1979 年 Jones 等［23］首先提出人類精子對氧化應激特別敏 感，并推測其可能與男性不育相關，即精子暴露于過 量的 ＲOS 環境中可造成其細胞質膜中多聚不飽和 脂肪酸的過氧化，從而引起多聚不飽和脂肪酸中雙 鍵的破壞。精子線粒體結構改變、精子線粒體 DNA 的突變均可影響精子受精過程中的能量供給，可導 致男性不育。Abad 等［24］研究發現，左卡尼汀能顯 著改善精子 DNA 完整性，聯合維生素 C /E 等抗氧 化劑治療后不僅能提高精子活力和正常形態精子比 例，改善基礎的 DNA 損傷，而且有助于維持 DNA 的 完整性。男性不育患者的精子細胞質內存在高發的 線粒體 DNA 碎片化，其發生機制尚不完全清楚。但 目前研究表明主要與精子發生過程中遭受有害刺激 因素后而引發的氧化應激有關，另外還與精子發生 過程中染色體的異常組裝、精子的異常凋亡有關。左卡尼汀作為一種有效的抗氧化物質，可保護精子 細胞免遭氧化損傷，加強?DNA?的修復，增加對精子的保護作用，其對?DNA?損傷的具體修復作用機制仍待進一步研究。

4 精索靜脈曲張所致不育 1880 年 ?Barfield 首先闡述了精索靜脈曲張可導致不育，且多見于青年 男性。在男性不育患者中，因精索靜脈曲張引起不 育者占?21%?～?42%［25］。精索靜脈曲張伴發精液質量改變者高達?54．?8%?，主要表現為精子數量減少、活力下降和畸形精子的增多［26］。目前研究表明，不管是瓣膜功能不全造成精索靜脈迂曲擴張、局部淤血、腫脹、缺氧，還是腎及腎上腺代謝產物的返流，以及陰囊內溫度的變化，都與男性生精環境中氧化與抗氧化失衡有關，出現的氧化應激狀態是精索靜脈曲張引起男性不育最重要的病理生理改變。左卡尼汀可通過對三羧酸循環的作用，恢復 ＲOS?的生理性濃度，清除過多的?ＲOS，并拮抗?ＲOS?對各級生殖細胞的損害，減少生精細胞凋亡，提高生殖細胞對缺氧的耐受，并增加前列腺素 E2??濃度，提高精子數量［27］。左卡尼汀同時能夠增加精子的能量供應，提 高精子的活力，以改善精子的營養狀況。

4．?5????生殖道炎癥所致不育?????前列腺-精囊-附睪炎患者常導致精子功能障礙及 ＲOS?產生過多［28］。腫瘤壞死因子?α(?TNF-α)???作為一種重要的炎性細胞因子，左卡尼汀能降低?TNF-α?水平，減少其對細胞和組織的損傷。同時左卡尼汀能夠改善附睪微環境，使附睪中氧化-抗氧化狀態再次達到平衡，避免 了附睪和射出精液中精子的過氧化損傷，并降低ＲOS?水平，減少其對細胞和組織的損傷。

4．?6 輔助生殖技術(?AＲT?)?中的應用 早期使用抗氧化劑治療能夠提高最終?AＲT?的結局。對于嚴重少弱精子癥患者，擬行?ICSI?技術治療前，短期應用左卡尼汀治療，可有效提高患者的精子質量［29］。在ICSI?操作中，通過附睪或睪丸獲取的精子通常未完全成熟，左卡尼汀能提高附睪內精子活動力和質量， 為經皮附睪精子抽吸術(?PESA)?-ICSI?提供更多可供使用的優質精子而獲得優質胚胎數及優質胚胎率， 提高有效胚胎數，為最終獲得良好的妊娠結局奠定 基礎［30］。在體外受精(?IVF)?操作過程中，精子體外處理去除精漿時，精漿中所含的許多重要抗氧化物 質也隨之去除，而且離心過程中產生的過多?ＲOS?也使精子受到氧化應激的影響，體外加入左卡尼汀可 增強精子活力，明顯減少精子離心過程中所受的氧 化應激損傷，保護精子功能，提高人工授精的成功 率［31］。

3?左卡尼汀在男性不育中的臨床使用方法

左卡尼汀口服溶液: 每次 10?ml?( 含左卡尼汀

1?g)?，一日?2?～?3?次，3?個月為?1?個療程，建議使用?3

～?6?個月; 左卡尼汀片: 每次 3?片( 330?mg?/?片) ，一日

2?～?3?次，3?個月為?1?個療程，建議使用?3?～?6?個月。

6?左卡尼汀臨床安全性

人體對左卡尼汀具有較好的耐受性，口服左卡尼汀的主要不良反應為輕微胃腸反應，包括短暫的惡心、嘔吐、口干和腹瀉。

6?小結

左卡尼汀在精子的發生、成熟及受精方面起著重要的作用，在男性不育等領域發揮著重要治療作用，其良好的臨床療效與安全性，應當引起臨床工作者更多的關注和研究。

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編寫組成員

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顧 問: 朱積川(?北京大學人民醫院)

黃宇烽( 南京軍區南京總醫院)

組 長: 姜?輝(?北京大學第三醫院)

副 ?組?長: 鄧春華(?中山大學附屬第一醫院)

商學軍( 南京軍區南京總醫院)

吳 斌( 中國醫科大學附屬盛京醫院)

組 員: (?按拼音排序，排名不分先后)

戴繼燦( 上海交通大學附屬仁濟醫院) 馮 亮( 南昌大學第一附屬醫院)

洪 ??鍇( 北京大學第三醫院)

姜 ??濤( 大連醫科大學附屬第一醫院)?呂伯東( 浙江中醫藥大學附屬第二醫院) 王洪亮( 吉林大學第一醫院)

玄緒軍( 山東大學附屬生殖醫院)

張春影( 哈爾濱醫科大學附屬第二醫院) 周輝良( 福建醫科大學附屬第一醫院)

參考文獻

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《中華男科學雜志》再次入選 “2014 中國國際影響力優秀學術期刊”

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由于 SCI 數據庫偏重于英文期刊，那些在國際上表現優于 ?SCI??的很多中文期刊并未納入該數據庫，繼而在國內一些高校和科研機構現行的科研評價中受到歧視。為全面客觀評價我國學術期刊的國際地位，中國 ?學術文獻國際評價研究中心等機構通過統計和遴選，揭示一批已經具有相當國際影響力的品牌期刊，為我國 ??的學術期刊爭取公平、公正的待遇提供客觀真實的依據。近日該評價中心發布了 ?2014??中國最具國際影響力學術期刊和中國國際影響力優秀學術期刊( 自然科學、工程技術與人文社會科學各 175 種) 。《中華男科學雜志》在繼 2013 年后，又榜上有名。

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本刊編輯部